اكتشاف جزيء PIP2 يفتح آفاقاً لعلاج الخرف الوعائي وتحسين تدفق الدم للدماغ

قدمت دراسة حديثة أملاً كبيراً في معالجة الخرف الوعائي واضطرابات تدفق الدم الدماغي، بعد أن كشفت عن دور محتمل لجزيء يُعرف باسم PIP2 في تنظيم النشاط الحيوي للأوعية الدموية داخل الدماغ.

ويُعد جزيء PIP2، المعروف علمياً باسم “فوسفاتيديل إينوزيتول-4.5-ثنائي الفوسفات”، دهناً فسفورياً موجوداً بكميات ضئيلة في الغشاء البلازمي للخلايا. يؤدي هذا الجزيء دوراً محورياً في تنظيم الإشارات الخلوية، ويعمل كمنظم مباشر للعديد من المسارات الحيوية، بما في ذلك التحكم في نشاط قنوات الأيونات، وتنظيم تقلص العضلات، وانتقال الإشارات العصبية، وحركة الخلايا، والحفاظ على استقرار الأغشية الخلوية.

كما يمثل PIP2 مخزناً لإشارات ثانوية حيوية، إذ يمكن تفكيكه لإنتاج جزيئات تلعب أدواراً رئيسية في التواصل داخل الخلية. أي خلل في مستوياته أو وظيفته قد يؤدي إلى اضطرابات واسعة النطاق تشمل الجهاز العصبي، والأوعية الدموية، والوظائف المعرفية.

وأوضحت الدراسة أن زيادة مستويات هذا الجزيء قد تعيد تدفق الدم الطبيعي إلى الدماغ وتحسّن الوظائف العصبية. هذا الاكتشاف يفتح الباب أمام تطوير علاجات جديدة للخرف الوعائي وأنواع الخرف المرتبطة بضعف الدورة الدموية الدماغية.

يؤثر الخرف بأنواعه، بما في ذلك ألزهايمر والخرف الوعائي، على نحو 50 مليون شخص حول العالم، ما يشكل ضغطاً كبيراً على العائلات وأنظمة الرعاية الصحية. لسنوات، ركز البحث العلمي على دور البروتينات والالتهابات والنشاط العصبي ووظائف الخلايا الدماغية في تطور هذه الأمراض.

إلا أن الفريق العلمي، بقيادة الباحث المصري أسامة حراز، الأستاذ المساعد في علم الصيدلة بكلية لارنر للطب بجامعة “فيرمونت” الأميركية، ركز بشكل خاص على التحكم في تدفق الدم الدماغي والإشارات الوعائية. اهتم الفريق بدور بروتين Piezo1، الموجود على أغشية الخلايا المبطنة للأوعية الدموية، في تنظيم هذا التدفق.

يعمل بروتين Piezo1 كـ”حساس” على سطح الخلايا، يستشعر الضغط والحركة. عندما يتعرض الوعاء الدموي لتدفق الدم أو الشد، يفتح هذا البروتين، سامحاً بدخول إشارات كيميائية إلى الخلية، ما يمكنها من فهم التغيرات في الضغط أو سرعة الدم. يساعد هذا البروتين الجسم على تنظيم تدفق الدم والحفاظ على صحة الأوعية الدموية. أي خلل في عمله، سواء بالنشاط المفرط أو النقص، قد يؤدي إلى اضطراب في تدفق الدم، خاصة في الدماغ، ويسهم في مشكلات صحية مثل ضعف التروية أو بعض أنواع الخرف.

وبيّنت الدراسة، المنشورة في دورية الأكاديمية الوطنية للعلوم PNAS، أن زيادة نشاط Piezo1 في الأوعية الدموية ترتبط بأمراض مثل ألزهايمر، وأن هذا النشاط الزائد يسبب اضطراب تدفق الدم في الدماغ. (المصدر: PNAS)

اكتشف الباحثون أن جزيء PIP2 يعمل كمنظم طبيعي لنشاط بروتين Piezo1، حيث يمنعه من الإفراط في النشاط. عندما تنخفض مستويات PIP2، يصبح Piezo1 مفرط النشاط، ما يؤدي إلى اضطراب تدفق الدم الدماغي وتفاقم أعراض الخرف.

يُعرف الخرف الوعائي بأنه تدهور في التفكير والذاكرة والتنظيم، ينجم عن ضعف تدفق الدم إلى الدماغ. غالباً ما يحدث بعد سكتة دماغية، لكن ليس كل السكتات تؤدي إليه. يعتمد تأثيره على شدة السكتة ومكانها وعدد السكتات. قد ينشأ أيضاً بسبب تلف مزمن في الأوعية الدموية يحرم الدماغ من الأكسجين والغذاء. تختلف الأعراض حسب الجزء المصاب من الدماغ، وتشمل غالباً بطء التفكير وصعوبة حل المشكلات. على عكس ألزهايمر، يؤثر الخرف الوعائي عادة في سرعة التفكير والتنظيم أكثر من الذاكرة في مراحله الأولى. قد تظهر الأعراض فجأة بعد سكتة دماغية أو تتطور تدريجياً مع سكتات متكررة، وغالباً ما يتزامن مع مرض ألزهايمر. تشمل عوامل الخطر التقدم في العمر، وارتفاع ضغط الدم، والسكري، وارتفاع الكوليسترول، والتدخين. يمكن تقليل خطر الإصابة به عبر حماية صحة القلب والأوعية، مثل ضبط الضغط والسكري، والإقلاع عن التدخين، وممارسة الرياضة.

وصرح أسامة حراز، المؤلف الرئيسي للدراسة، لـ”الشرق” بأن هذا المشروع سعى إلى كشف آليات غير مطروقة سابقاً تقف وراء الخرف الوعائي واضطرابات تدفق الدم في الدماغ. وأضاف أن الباحثين تمكنوا من تحديد بروتين واحد داخل الأوعية الدموية الدماغية يختل تنظيمه عبر عدد من الحالات المرتبطة بضعف التروية الدماغية.

وأشار حراز إلى أن “هذه الدراسة تمثّل أول عمل يحدد مساراً تنظيمياً واضحاً يؤدي تعطله مباشرة إلى هذه الاضطرابات، كما تُظهر أن استعادة هذا التنظيم قادرة على عكس الخلل في تدفق الدم داخل الدماغ”.

جاء الربط بين انخفاض مستويات PIP2 وفرط نشاط بروتين Piezo1 نتيجة مصادفة علمية مبنية على أعمال سابقة. فقد أظهرت دراسات سابقة للفريق أن زيادة نشاط Piezo1 في الأوعية الدموية الدماغية تُعد عاملاً ضاراً بتنظيم تدفق الدم. في الدراسة الحالية، جرى البحث فيما إذا كان نشاط Piezo1 يتأثر بمسارات الإشارة الكيميائية السائدة في الدماغ، ليتبين أن بعض الرُسُل الكيميائية العصبية تعزز نشاط هذا البروتين. أثناء تتبع هذه السلسلة الإشارية، اكتشف أن هذه الإشارات تؤدي إلى خفض مستويات PIP₂، ما يرفع الكبح المفروض على Piezo1 ويقود إلى فرط نشاطه.

وأوضح حراز أن الدراسة تقترح أن اختلال تنظيم Piezo1 ليس سبباً منفرداً للخرف الوعائي، بل عامل مساهم يتفاعل مع آليات مرضية أخرى. وأفاد بأن “الخرف الوعائي يُعد ثاني أكثر أنواع الخرف شيوعاً بعد مرض ألزهايمر، كما أن الخرف عموماً ينشأ عن تفاعل عدة مسارات مرضية في آن واحد”.

وأشارت الفرضية المطروحة إلى أن اضطراب بروتين Piezo1 يشارك في هذه الشبكة المعقدة، مع استمرار الدراسات الجارية لفحص ما إذا كانت طفرات PIEZO1 لدى البشر ترتبط بأمراض الأوعية الدماغية أو بالتدهور المعرفي، وكيف يتقاطع هذا المسار مع الالتهاب أو تراكم البروتينات المرضية.

تكتسب الأهمية السريرية لهذه النتائج أهمية بالغة، إذ أن الخرف الوعائي ينجم عن تلف الأوعية الدموية في الدماغ، ما يؤدي إلى نقص تدفق الدم وتدهور الخلايا العصبية، وتظهر أعراضه في ضعف الذاكرة، وصعوبة التركيز، وتغيرات سلوكية. أظهرت دراسات سابقة أن ضعف تدفق الدم الدماغي يلعب دوراً أساسياً في تطور مرض ألزهايمر وأنواع أخرى من الخرف. لذلك، قد تعالج استراتيجية العلاج التي تستهدف PIP₂ وPiezo1 السبب الجذري لمرض الخرف الوعائي، بدلاً من التركيز فقط على تخفيف الأعراض.

أظهرت النتائج درجة من التشابه بين آلية الخلل في تدفق الدم الدماغي التي رُصدت في هذه الدراسة وتلك الموجودة في مرض ألزهايمر وأنواع أخرى من الخرف. فقد كشفت أبحاث سابقة أن اختلال تنظيم PIP₂ يمثل سمة مشتركة في ألزهايمر ومرض الأوعية الدماغية الدقيقة. أضافت الدراسة الحالية بُعداً جديداً بإظهار أن ضعف تدفق الدم الناتج عن طفرات Piezo1 في نماذج قبل سريرية يمكن تصحيحه عبر إعطاء PIP₂ بشكل جهازي، ما يدعم وجود آلية مشتركة وقابلة للاستهداف العلاجي عبر أشكال متعددة من الخرف.

على المستوى الجزيئي، لا يزال الدور الدقيق لـPIP₂ في كبح نشاط بروتين Piezo1 غير محسوم بشكل نهائي. أبدى الباحثون تفاؤلاً حذراً بإمكانية نجاح هذا النهج العلاجي حتى في المراحل المتقدمة من الخرف، وليس فقط في المراحل المبكرة، وفقاً لحراز، الذي أكد على الحاجة إلى دراسات مستقبلية تستخدم نماذج حيوانية تمثل مراحل المرض المختلفة لتقييم ذلك بدقة. ونوه إلى أن “نتائج البيانات الأولية من نماذج تعاني منذ فترة طويلة من ضعف تدفق الدم والاختلال المعرفي تشير إلى تحقيق فوائد علاجية ملموسة”.

تفتح هذه النتائج الباب أمام احتمال توسيع هذا النهج ليشمل أمراضاً أخرى مرتبطة باضطراب تدفق الدم الدماغي، مثل السكتة الدماغية أو الصداع النصفي. توحي المعطيات المتراكمة بأن العديد من هذه الحالات تشترك في سمات جزيئية واحدة، أبرزها اختلال تنظيم بروتين Piezo1، مع قدرة جزيء PIP₂ على كبح نشاطه المرضي. سيكون من الضروري اختبار هذا الاحتمال في دراسات لاحقة مخصصة.

يوفر اكتشاف هذا المسار الجديد إطاراً لتطوير استراتيجيات علاجية تستهدف Piezo1 مباشرة أو تستخدم PIP₂ لإعادة ضبط وظيفة الأوعية الدموية في الدماغ، وهو تقدم كبير في مجال الأبحاث العصبية الوعائية.

وأكد حراز أن “هذا الاكتشاف يمثل خطوة هائلة نحو منع الخرف والأمراض العصبية الوعائية، ونحن نبدأ الآن في التفكير بكيفية ترجمة هذه البيولوجيا إلى علاجات فاعلة”.